结肠、直肠黑变病

　　随着人民生活水平的提高，结肠、直肠黑变病的发病率升高。该病国内报道较少。结直肠黑变病的病因及发病机理目前仍不甚清楚，该病患者可出现电介质紊乱，而且该病患者中大肠癌和大肠腺瘤性息肉的发生率高，少数患者还可出现假性肠狭窄，而误行剖腹手术。故近年来对结直肠黑变病的发生，发展和临床表现，从病因、免疫、细胞超微结构，水电介质紊乱待诸多方面进行了广泛研究，但其结果不尽一致。因内对结直肠黑变病的研究较少。长海医院于1984～1994年，用纤维结肠镜检查了有腹痛、腹泻、便血等患者13000余例，检出结直肠黑变病54例。现将这部分患者既作为诊治的服务对象，又作为研究对象，对该病的病因及发病机理进行了深入研究。

　　一、病因

　　结肠、直肠黑变病的病因至今仍不甚清楚，但其发病率近年来有增高趋势，可能与生活水平提高、脂肪、蛋白质摄入增加，纤维素摄入减少，便秘病人增多，以及直肠前突、直肠内套叠、结肠传送功能减慢而致排粪困难，大量滥用泻剂有关。尤其有蒽类泻剂是引起黑变病的主要原因，上海长海医院检出兵54例结直肠黑变病中，有44例曾用过泻剂。蒽醌类泻剂可以增强巨噬细胞的活性及倾化性。并且可损害肠粘膜上皮细胞，尤其是对隐窝部位上皮细胞的损害。使上皮细胞变性，细胞核固缩，最后上皮细胞坏死脱落，坏死脱落的上皮细胞一部分进入肠腔随粪便排出，另一部分退行性变的结肠上皮细胞，其膜性结构及崩解产物形成所谓脱落小体（apoptotic bodies）陷入粘膜固有层，被巨噬细胞吞噬形成脂褐素，而形成黑变病。但单纯的脂褐素不足以解释为何在一部分黑变病的结肠粘膜上其黑变这色泽如此深褐、典型。故认为可能是由于多数蒽醌类药物及其代谢产物本身为深棕色，它们粘附于已破坏崩解的上皮细胞结构表面被巨噬细胞吞噬后，加秉承黑变的程度。但某些患者没有便秘及服用泻药史也发生结肠、直肠黑变病，如Badiali报道了 84例直肠黑变病患者，其中1/4的病人没有服用泻药史。结肠代膀胱后也发生了结肠、直肠黑变病，认为与尿液作用有关。长海医院54例结肠、直肠黑烃病患者中，有5例是大肠癌根治术后、接受化疗6—20个月的患者，其中2例无便秘及服用泻药史，仍发生了黑变病。故认为该病除了与长期服用蒽类泻剂有关外，还与其它药物及物质对肠粘膜的作用有关。如1例Miles术后无便秘的患者，在距人工肛门5cm近端一段15cm长的结肠粘膜上发生了黑变病。这可能是由于粪便中的化疗药物，或粪便中其它的致黑变的物质被推送到人工肛门近端成角处存留时，对该部肠粘膜的刺激发生了黑变病。排粪困难，长期服用番泻叶、大黄等中草药也引起此病，认为主要是番泻苷及大黄酸的作用。有人还提出该病的发生是食物钱渣滞留，蛋白分解产物在酶的作用下转变成色素颗粒沉积于肠粘膜所致，或由于肠道吸收了细菌合成的色素颗粒等。但一般认为，本病可能与长期服用蒽类泻剂及接触其它致黑变病的物质，使肠粘膜上皮细胞损害，巨噬细胞吞噬了大量坏死脱落的细胞器，如线粒体、内质网及细胞膜碎片，以及肠腔内泻剂剂。这些物质在巨噬细胞内与初级溶酶体融合形成次级溶酶体，但因溶酶体过载，造成细胞内分解代谢障碍，以致不断形成大量脂褐素，而逐渐演变为黑变病。由于巨噬细胞内的脂褐素颗粒大量堆积，严重者导致细胞崩解，脂褐素颗粒逐渐扩散到周围结缔组织间质中，故电镜下可见弥散到组织中的色素颗粒。用组织化学的方法测定，认为在粘膜固有层，大量含色素颗粒的巨噬细胞集聚区内，酸性磷酸酶是增高的，但没显示出其它特殊酶的活性及β-葡萄糖醛酸酶的活性。肠粘膜色素沉着的深浅，根据粘膜固有层内含有色素颗粒的巨噬细胞的多少，及细胞外脂褐素颗粒的多少而不同。含脂褐素颗粒的巨噬细胞多，并且细胞内外脂褐素颗料亦多，其粘膜的色素沉着就深。相反，粘膜色素沉着就浅。这种色素可用Nile蓝硫酸盐法及Schmor法测得。这种色素在荧光镜下发出红色的荧光。

　　二、病理

　　大体观：粘膜有不同程度的色素沉着，轻者类似豹皮，重者呈黑褐色，血管纹理不清楚。色素沉着可发生在大肠的某一段或全结肠。回盲瓣以上的小肠粘膜及肛管齿状线以下的皮肤无色素沉着。光镜下可见粘膜固有层内有大量密集或散在分布的巨噬细胞，细胞体积增大，严重者胞浆内充满色素颗粒，细胞核被遮盖不易看见。色素颗粒在巨噬细胞外亦可见，此种现象多见于肠粘膜呈Ⅲ度色素沉着者。部分患者巨噬细胞内的色素颗粒呈散在分布，此种现象多见于大肠粘膜呈Ⅰ度表现的结直肠黑变病患者。严重的结直肠黑变病患者，在肠系膜淋巴中也可看到含有素颗粒的巨噬细胞及色素颗粒。这些色素颗粒行黑色素染色（Fontana银染色）阳性，铁反应阴性。

　　电镜观察：粘膜固有层内可见巨噬细胞数量及体积均显著增加。胞质内含大量脂褐素，属于次级溶酶一类。在其周围的结缔组织中也有大量脂褐素沉积，可能系巨噬细胞崩解所致。在肠壁神经丛的无髓神经纤维附近也可见到含有脂褐素颗粒的巨噬细胞处断或弥散的色素颗粒。

　　三、化验

　　血常规一般均正常。少数患者主要出现低钠、低钾、低钙等表现。

　　Kargel报告的10例结肠黑变病中都有低钾、钠、钙，并有2例中年患者因腹胀行气钡双重造影提示横结肠狭窄，行部分结肠切除，术中只发现狭窄处肠壁肿胀，而无新生物，但结肠黑变病为Ⅲ度。Balazs报告45例结肠黑变病，14例有结肠环形狭窄。结直肠黑变病患者钾、钠、钙偏低的原因，认为与大量蒽醌类泻剂作用于肠粘膜，使肠腺粘液分泌增加，从而使四丢失，失钾又失水，继而使醛固酮分泌增加，出现血浆高醛固酮症。钾丢失过多可导致减中毒。由于血钾减少，血液浓缩，但这种轻微的损害是可逆的。长海医院54例结肠、直肠黑变病患者14例自愿接受采血者作了电角质质检查，仅5例有钾或钙偏低，其中3例出现轻度的低K + 、低Na + ，1例有低K + 及低Mg 2+ ，另一例有低K + 及低Ca 2+ 。

　　四、临床表现

　　结肠、直肠黑变病患者多有腹胀，便秘及排粪困难，少数患者有腹部隐痛及食欲欠佳。以往黑变病侵犯了肠壁神经丛，使粘膜内神经丛产生退行性改变有关。并认为与电解质紊乱亦有一定的关系。因在电镜下见到肠壁神经丛的无髓神经纤维周围沉积着大量脂褐素颗粒或含色素颗粒的巨噬细胞碎片，故认为黑变病患者出现腹痛、腹胀等症状，可能是大量脂褐素沉积产生的机械刺激，以及溶酶体酶消化及崩解过程中，所释放的化学物质刺激了肠壁神经丛而引起。从细胞超微结构的水平来看，黑变病可视为一种溶酶体病，但与先天性或原发性溶酶体病不同，属于一种继发性次级溶酶体病。如果阻断滥用蒽类药物或其它致黑变病的因素这一环节，大量脂褐素经溶酶体消化、分解有可能使粘膜色素沉着逐步减少甚至消逝。不要轻易盲目施行手术。

　　五、内镜检查

　　见大肠粘膜有不同程度的色素沉着。根据色素沉着的深浅分为Ⅲ度：
　　Ⅰ度：呈浅黑褐色，类似豹皮，淋巴滤泡上可见不对称的乳白色斑点，粘膜血管纹理隐约可见。病变多侵犯直肠或盲肠，或在结肠的某一段肠粘膜上，受累结肠肠段的范围多较少，有色素沉着的肠粘膜与无色素沉着的肠粘膜的分界线多不不禁。
　　Ⅱ度：暗黑褐色，在暗黑褐色粘膜间有线条状的乳白色粘膜，多见于左半结肠或某一段结肠粘膜上，粘膜血管多不易看到。有色素沉着的肠粘膜与无色素沉着的肠粘膜的分界线比较清楚。
　　Ⅲ度：深黑褐色，在深黑褐色粘膜间有细小乳白色线条状或斑点状粘膜，粘膜血管纹理看不见，此种表现多见于全结肠型。病变不侵犯回肠粘膜，而回盲瓣粘膜说多不受累。直肠齿状线以下的肛管皮肤无色素沉着。一般认为结直肠黑变病大肠粘膜的色素沉着以盲肠多见。但长海医院检出的54例结直肠黑变病患乾中，左半结肠的色素沉着较右半结肠多，分别是33例及21例。这可能与致黑变病的因素不同有关。

　　六、与肿瘤的关系

　　有结肠、直肠黑变的患者大肠癌发病率高。Morgenstern统计511例大肠癌切除标本，5.9%的伴有黑变病。有人报道4例黑变病患者，其中3例有结肠息肉，1例直肠癌。长海医院54例结、肠黑变病患者中19例有大肠息肉，其中11例是腺瘤。8例增生性息内及炎性息肉。2例大肠癌，其中1例是直肠癌术后1年半局部复发的患者。结肠、直肠黑变病患者中大肠新生物的检出较无黑变病者高。并且癌肿及腺瘤性息肉的粘膜均无色素沉着。入在粘膜色素沉着区内如发现某一部位无色素沉着时，应在地色素沉着处活极，以防大肠新生物的漏误诊。为何肿瘤及息肉在色素沉着处均无色素，可能与肿瘤的免疫有关，或与肿瘤的涎粘蛋白分泌增多，硫酸粘蛋白分泌减少有关。

　　七、诊断及鉴别诊断

　　主要根据病史及内窥镜检查，见肠粘膜有不同程度的色素沉着，以及内窥镜下活检病变粘膜行病理检查，见粘膜固有层内有大量密集或散在分布的、胞浆内含有色素颗粒的巨噬细胞，即可确定诊断。本病应与脂肪泻患者的“棕色肠道综合征”鉴别。脂肪泻患者是肠道平滑肌细胞核周围的色素沉着，呈棕褐色，肠粘膜固有层内无色素沉着。结直肠黑变病患者还应与制血性结肠炎，及肠粘膜下片状出血鉴别，后两种病变多较局限，并且病变粘膜呈紫红色。

　　八、治疗

　　结肠、直肠黑变病是一种可逆性疾病，解除便秘及排粪困难的原因，如多吃蔬莱、水果等含纤维多的食物，以及多喝水、多锻炼，减少便秘或排粪困难。对引起排粪困难的直肠前突、直肠内套叠、耻骨直肠肌综合征等病应采取相应的治疗措施，如直肠前突修补、直肠内套叠固定术、耻骨直肠肌部分切除术，以恢复正常排便，防止泻剂的大量滥用是治疗黑变病的有效方法。已有报道因直肠前突及直肠内套叠长期服用泻药引起的结肠、直肠黑变病患者，行直肠前突修补及内套叠固定术后，排便正常，停服泻药1年后复查，黑变病消失。但对无服用泻药的结肠、直肠黑变中患者的治疗方法尚须结合病史、饮食习惯、生活方式等特点来进一步探讨。