克隆病的治疗

　　目前尚乏根治疗法。一般支持疗法和对症治疗十分重要。加强营养、纠正代谢紊乱、改善贫血和低白蛋白血症。必要时可输血、血浆、白蛋白、复方氨基酸，甚至要素饮食或静脉内全营养。

　　（一）水杨酸偶氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SASP）和5-氨基水杨酸（5-ASA） 适用于慢性期和轻、中度活动期病人。SASP在结肠内由细菌分解为5-ASA与磺胺吡啶。后者能引起胃肠道症状和白细胞减少、皮疹和精液异常而导致不育等不良反应；而前者则是SASP的有效成份，主要是通过抑制前列腺素合成而减轻其炎症。治疗剂量为4～6g/d，分4次服用，一般3～4周见效，待病情缓解后可逐渐减量至维持量1～2g/d，主张连续应用1～2年。

　　（二）肾上腺皮质激素 皮质激素的作用为稳定溶酶体酶，减少毛细血管通透性，抑制化学趋向性及吞噬作用，并能影响细胞介质的免疫反应。常用于重症或暴发型患者。治疗剂量为强的松40～60mg/d，用药10～14天，有75%～90%患者症状缓解，以后可逐渐减量至5～15mg/d，维持2～3个月，也有主张维持1～2年者。10%～15%病人在完全停用激素后症状可复发而需要长期口服强的松10～15mg/d以控制病情，对不能耐受口服者，可静滴氢化考的松200～400mg/d或ACTH40～60u/d，14天后改口服强的松维持。

　　（三）其他药物 对磺胺药或肾上腺皮质激素治疗无效者，可改用或加用其它免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、6-巯嘌呤（6MP）、环胞菌素、FK 506 等，也可合用免疫增强剂，如左旋咪唑、干扰素、转移因子、卡介苗及免疫球蛋白等；此外，灭滴灵、广谱抗生素、分离的T细胞和单克隆抗体等也可应用，但上述各药的疗效评价不一。

　　（四）外科手术 半数病例早晚需作外科手术切除病变肠段。5～10年内有部分病例可能仍宜再次手术。

　　紧急手术指征：
　　①急性小肠梗阻；
　　②并发中毒性巨结肠，保守治疗无效者；
　　③急性阑尾炎不能排除者；
　　④急性肠穿孔和严重肠出血，保守治疗无效者；
　　⑤肠内感染灶用抗生素不能控制者。

　　择期手术指征：
　　①内科治疗效果不佳，仍有肠梗阻而持续腹痛者，或一般情况未见改善者；
　　②有严重药物不良反应；
　　③合并瘘管、严重肛门周围病变或腹内严重化脓性病灶者；
　　④疑有癌变者。

　　手术方式：
　　①单纯病灶切除；
　　②直肠、结肠或次全结肠切除术；
　　③回肠造瘘术。

　　1.手术适应证：外科手术仅严格限制适用于内科治疗失败、反复发作产生并发症的病例。由于克隆病是一个全胃肠道炎症性病变。手术无法切除全部病变，术后复发率高，故手术并不是克隆病的理想治疗方法。但从长期来看，约70%患者最终将接受外科手术。它们的手术指征分别为：狭窄、穿孔、腹腔脓肿、内瘘形成、出血、中毒性结肠炎和中毒性巨结肠、恶变、以及内科治疗无效。

　　2.手术前评估和准备：在决定进行手术治疗时，术前必须判断胃肠道病变的范围，可以通过胃肠道钡餐放射摄影、包括小肠、气钡灌肠双重对比造影，结肠镜检查，腹部CT扫描和静脉肾盂造影检查等。对结肠克隆病来说，外科医师必须亲自作结肠镜检查或至少作结肠镜检查时在场来评估整个结肠的情况。此外，每个病员最好能作直肠镜检查，以确定有无直肠的长度，是否适于作吻合。最终对病变的评估要根据手术所见和切开切除肠段检查所见来作出。

　　所为克隆病患者准备手术时，病人情况和梗阻程度可决定是否需要营养支持和渐进的但都是彻底的肠道准备。衰弱的病员应给予肠道休息，使之肠道清洁较为容易，营养可经胃肠道外来补充，采用全胃肠外营养，外加维生素和微量元素，以及输血来改善贫血和低蛋白血症。但这些术前支持极少能使病员达到正氮平衡。

　　如果期望作吻合的话，肠道清洁准备必须仔细，在克隆病患者中肠道清洁准备可能需要几天，联合肠道休息和采用高渗溶液导泻。在有小肠梗阻的病员可能需行胃肠减压，免除灌肠，尤其在肛门周围有病变的患者。必要时可在麻醉下在手术室中经直肠镜进行抽吸和灌肠直肠，术前还应经口服和全身应用抗生素作为预防性措施。

　　3.手术处理：手术方法有三类，一是捷径手术，二是旷置手术，三是切除手术。前二类手术的原理基本相同，只是操作上的不同，即分流肠内容物，使病变肠段得到休息，从而使病变静止，但不能痊愈，仍有再发和癌变的可能。故除非病员全身情况太差，不能耐受切除手术或局部严重粘连或感染、不适宜行切除手术者外，切除病变肠段后端端吻合乃是手术的选择。无疑在不同情况下，手术选择应有所不同。

　　⑴狭窄：狭窄是导致梗阻的主要原因，克隆病的狭窄性病变多呈管状，可以是多发性的，跳跃式的。狭窄本身是良性的，长期狭窄可以发生恶变，但狭窄引起梗阻的临床表现是相同的，大多数狭窄如不引起梗阻，可无需手术。然而，对任何狭窄都必须进行充分评估，以排除其恶变。对内镜活检或细胞学检查证实为恶性的病例就应该手术切除。

　　切除吻合后再狭窄的发生率是很高的。Trnka等(1982)报道在术后随访20年中有症状的再狭窄发生率为69%。其他学者报道的结果想仿。典型的吻合口再狭窄需手术切除重新吻合。最近提出经内窥镜用气囊导致进行扩张的方法。Blornberg Rolny和Jarnerot报道27例吻合口狭窄采用这一方法处理，狭窄段长度在0.5～3.0cm，扩张前口径为5～8mm，均扩张至少12mm，3例发生并发症，1例穿孔，2例出血。中位随访5个月，67%无症状。虽然常需扩张不只一次，但大多数病员宁愿扩张而不愿再手术。Breysem等为17例进行尝试，16例扩张成功，无并发症。有一半病员在平均25个月后保持无症状，在纤维狭窄段长度＜8cm而无活性疾病的病员中用流体静力扩张最为成功。经长期随访这种新的非手术治疗的价值可以确定。

　　⑵瘘管：瘘管是克隆病常见的并发症这一，尤以末端回肠病变和结肠病变，Blook和Michelassi(1993)在639例克隆病手术治疗，331例末端回肠有病变，其中217例（65.6%）中发现隐匿285个腹腔内瘘。Farmer等在615例克隆病中发现约有16%结肠病形成内瘘需手术治疗。由于克隆病具有穿透肠壁产生炎性粘连的特性，与邻近脏器粘着后，炎症可扩散，穿透该器官发生交通，从而引起肠道与膀胱、皮肤、胃、输尿管、子宫、阴道、或小肠与结肠间的瘘管。这些瘘管对内科药物治疗无效，因而常需手术治疗。对形成内瘘病员的手术原则是切除病变肠段，对继发受侵的脏器进行修补，一般不作整块切除，除非炎症极严重，只能将受累脏器一并整块切除。

　　⑶脓肿：克隆病并发肿胀形成多系病变肠段穿孔后闭合，局部形成包裹性脓肿。对这类病员的处理可以通过B超和CT扫描确诊和引导后采用经皮穿刺引流，并加强全身抗生素和支持治疗。在急性期脓腔和感染往往可获控制，但由于继续有肠道症状或发展为肠外瘘，或虽作了引流病情未见好转，继续恶化，一般此时虽有外瘘存在，但瘘管造影常不能显现出内口，以致最终仍需手术切除病变肠段，并对局部感染区（脓腔）进行引流。

　　⑷穿孔：克隆病发生游离穿孔相对是罕见的，据Bundred等报道10年间198例克隆病肠炎中穿孔发生率为3%。穿孔可发生在病变部位，中毒性结肠炎或纤维狭窄引起梗阻的近端。但不论穿孔的原因为何，克隆病结肠炎并发游离穿也时的手术选择应为结肠次全切除，回肠端式造口术。

　　⑸出血：克隆病发生大出血是少见的，其发生率在1.4%～13%。克隆结肠炎的出血可能是深的溃疡侵入粘膜和粘膜下层，腐蚀在最初出血得到控制，病情稳定后，经全面X线和内镜检查确定出血部位后进行。如经积极复苏治疗病情仍不稳定，需继续输血来维持其血液动力学稳定或足够的红细胞计数，或在最初出血获控制后又发生出血时，应即予手术。对出血部位已知的病侧，可作病变肠段的切除术。在出血来源尚不肯定的病例，可于术中行全胃肠道内镜检查以决定手术范围。仅在各种检查失败，出血部位仍无法确定时才考虑作结肠次全切除术。

　　⑹中毒性结肠炎和中毒性巨结肠：中毒性结肠炎伴或不伴巨结肠在克隆结肠炎中也是一个比较少见，可能是致使的并发症。其最初的治疗应该是补液，纠正水电解质紊乱，静脉内大剂量激素，和给予胃肠减压使肠道得以休息。对全身性抗生素的应用虽有争议，但为防止炎症经肠壁扩散或发生微小穿孔所常引起的感染，还是应该给予应用广谱抗生素。但止痛剂、抗胆碱酯药和止泻剂应该避免，因为它们可掩盖临床和加重结肠内紊乱。一量最初复苏达到后，即应给予高营养治疗，除非病员有游离穿孔、弥漫性腹膜炎、中毒性休克或病情争骤恶化等需立即手术的情况。否则应严密观察24～72h，注意腹部体征和X线表现的变化。临床征象恶化或缺乏改善则是紧急手术的指征。但如经5～7d上述治疗，病情无明显改善或进步轻微者，应考虑手术治疗。此时手术选择有三：
　　①结肠次全切除，回肠端式造口术，这是应用最广泛的术式。手术最难处理的部分是远端肠段。在肠系解剖时应逐一结扎乙状结肠血管分支，而不是结扎其主干，这样可使直乙状结肠血管分支，而不是结扎其主干，这样可使直乙状结肠残端固定在前腹壁时较为容易，同时还保护了自主神经。一般病员术后能恢复正常，保留直肠无问题。如果病变较轻、括约功能良好，直肠顺应性可接触，以后还能选作回直肠吻合术。蛤不论保留直肠的命运如何，病员应告以有恶变危险，应定期检查随诊。然而在那些直肠保持废用的病员，炎症继续发展下去伴狭窄可导致检查时无法看清。在这种情况下，需要有2～3年观察期，如有小肠复发性病变需要剖腹，可同时作直肠切除术。反之，如在此期间病员无症状，为防癌肿建议作直肠切除。
　　②结直肠全切除、回肠端式造口术。此手术在病员严重中毒的全身情况下是难以忍受的，伴有高的，手术死亡率（9%～305）和病废率。因为盆腔解剖增加手术复杂性，增加盆腔脓肿，肠瘘，和自主神经损伤等危险。此手术适用于直肠穿乳，弥漫性结直肠出血以及全身情况不太严重而以后又不适于作回直肠吻合的病例。外科医师必须小心，因为在暴发型病例中鉴别溃疡性结肠炎与克隆结直肠炎特别困难。一期结直肠全切除将剥夺溃疡性结肠炎患者将来选作回肠袋手术的机会。
　　③回肠造口和结肠戳孔造口手术是60年代Turnbull等所提出，主要用于极度虚弱不能忍受结肠切除手术的病员，但随着对中毒性结遥认识的改进和更合理的处理，需采用这种手术的病员已明显减少。需特别注意的是伴有结肠出血、游离穿孔以及结肠容易切除的病例则不宜选作此手术，因为此手术只是暂时性的，象结肠次全切除术一样，惯常在6个月后需要作确定性手术。

　　⑺恶变：原来以为克隆病不会恶变，1956年Ginzberg等首先报道在克隆病中发现有腺癌，现在认识到克隆病时小肠比正常人发生癌的危险要大6～320倍，结肠发生癌的危险6～24倍，小肠发生癌的平均年龄为48岁，大肠为50岁，比无克隆病者年轻10岁。最近，Ekbom等指出作出克生病诊断时的病分布部位对以后癌变危险性具有重要意义。假设病变局限在末端回肠时危险性为1.0，回结肠炎为3.2，只侵犯结肠者为5.6，反映了结肠病变恶变的危险性最高。随着克隆病病期的增加，癌变发生率也上升。大多数癌肿发生在炎症肠段，尤其是狭窄和长期瘘处。在邻近和或远离浸润性癌处可见有广泛的，多灶性或局灶性间变。有些学者支持间变—癌序列，尤其认识到在克隆病中高度间变是癌的预兆，并是预防性切除手术的指征。此外，在克隆病中还常看到多灶性病。由于有几位学者高歌小肠癌与转流段间的伴随关系，因此在小肠克隆病中不应作转流手术。同样，有一些学者强调在失功的直肠残端中发生癌，因此直肠残端应恢复其功能或则切除。小肠腺癌罕有在手术前通过放射线作出诊断的，因为克隆病造成的结构紊乱使之几乎无法发现有癌存在。经常和结肠镜对大肠的监测虽然很容易，但要区别肿瘤民炎症性狭窄并对癌症作出早期诊断则是困难的。因此除非在节除标本中偶尔发现，克隆癌肿病员倾向为进展期癌，预后不佳。

　　⑻生长停滞：严重生长停滞是儿童慢性结肠炎的一个众所周知的并发症，在高达30%儿童克隆病中长高停止、体重不增、骨发育停滞和性成熟延迟，Homer等指出只有在青春发育前作病变结肠切除的病员和切除术后2年内无复发的儿童才会生长发育赶上来。因此生长停滞仅在青春发育期前患克隆结肠炎的儿童才是重要的手术指征，而在已处于青春发育期后的儿童则可能不是手术指征。

　　⑼内科治疗失败：这是克隆结肠炎最常见的手术指征。对这一手术指征的争议在于确定内科治疗失败的标准。对一般非手术治疗反应的失败与治疗的剂量和期限，包括个别用药和联合用药有关。典型的SASP2～4g/d，2～4周内应能产生临床改善，或则认为无效，在同样时间里给口服甲硝唑10～20mg/kg/d可改善病员的临床过程或无影响。如这些药物没有反应或不能维持，开始给强的松30～60mg/d，同时给上述一般药物，10～14d大剂量强的松后病情应有所减轻，然后强的松每周减少5mg，直至最终停用。如结肠炎对口服强的松无效，病员应住院作静脉内大剂量皮质类固醇治疗。用小于中等剂量强的松病情不能减轻的病人可给6-MP或azathioprine 1～2mg/(kg·d)。如6个月仍无阳性反应，停用免疫抑制剂。如有效应，治疗不应＞12个月。

　　对上述治疗方案无效应的病例可认为内科治疗失败，具有手术指征。

　　对小甩克隆病主张作局限的切除已被广泛接受，但对结肠克隆病体节段性切除尚有分岐。从结肠重理角度来看主要是吸收水和盐，以防止全身性脱水和电解质紊乱，尤其是右半结肠，因此保留它是合理的。如前所述，克隆结肠炎或回肠炎作节段性切除具有高的复发率。但再手术时不庆驱使所有局灶性结肠病变患者都接受结直肠全切除、回肠端式造口术，虽然这手术最终可能会被病员所理解，但病员在节段性切除术后可以姑息许多年，从而减少它必须忍受回遥造口负担的年限，尤其在年轻患者中保留括约肌的手术可预防心理上和社会上的创伤。 

　　预后

　　本病多为慢性渐进型，虽可自行缓解，多有反复。绝大多数患者经相应治疗后，可获得某种程度的康复。发病15年后约半数尚能生存。急性重症病例常有严重毒血症和并发症，预后较差，近期死亡率为3%～10%左右。近年来发现克隆病的癌变率也较高。