恶性黑色素瘤

　　直肠、肛管恶性黑色素瘤（melanoma of the anorectal region,ARM）是一种较少见须预后极差的恶性肿瘤，占原发性肛管肿瘤的0.2%～1.2%。山东省肿瘤防治研究院1971～1992年6月共收治10例，占同期直肠、肛管恶性肿瘤的1.2%（10/830），占全身恶性黑色素瘤的2.5%(10/402)。本病约70%～90%发生在齿线肛管处，其余发生于肛周皮肤。以老年人多见，男女发病率无明显差异。

　　病理

　　本病来源于黑色素细胞的恶性变，黑色素细胞或其母细胞来源于外胚层的神经嵴细胞，在胚胎发育过程中迁移到皮肤、眼、粘膜表面和神经系统等部位。在某些因素的影响下，如激素代谢失调，化学炎性刺激及高能辐射损伤，使黑色素细胞过度增生而恶变。有认为，肛管直肠交界部属于复层鳞状上皮，聚集着大量的黑色素细胞，这是肛管恶性黑色素瘤发生的组织学基础。因此，目前多认为肛管恶性黑色素瘤的原发的，但对于直肠恶性黑色素瘤是原发性还是继发性，仍有分岐，多数认为直肠恶性黑色素瘤是肛管部的黑色素细胞恶变后向上扩展的结果，应视为转移，显微镜下特征主要是：瘤细胞似痣细胞，有显著间变，呈多角形棱形或多边形；核大、畸形、泡状、核仁明显；分裂相多少不定，胞浆一般偏少。大多可找到多少不等的黑色素颗粒。

　　肛管及肛周黑色素瘤在组织学上因瘤细胞的双向分化。表现出细胞的多样性。根据细胞学形态可分为：
　　①上皮样细胞型：为最常见，占绝大多数。瘤细胞大、呈多边，边界清楚，胞浆丰富，核仁大，可含色素颗粒。
　　②梭形细胞型：似纤维母细胞，呈涡状排列，核杆状。梭形瘤细胞灶性分布在肿瘤内。
　　③空泡状细胞型。
　　④巨细胞型：
　　⑤混合细胞型。

　　又依据肉眼瘤体色素存在状态将其分为色素性恶性黑色素，瘤和非色素性恶性黑色素瘤两种。在临床上约70%的病例在瘤细胞内有明显的色素颗粒存在，使肿瘤呈黑色、灰黑色或褐色。30%的病例瘤体内无肉眼可辨的色素，甚至在光镜下也无法确定认色素的存在，酷似肛管直肠息肉和癌，给临床诊断造成困难。这类患者往往需行黑色素染色，利用新鲜组织做多巴反应和酪氨酸酶反应来观察瘤细胞内色素存在。对于仍不能显示的非色素性恶性黑色素瘤，还需采用3-100蛋白配合波形蛋白免疫组化染色以及电镜下观察瘤细胞内色素前物质进行诊断和鉴别诊断。

　　根据肿瘤有无转移，将工管恶性黑色素分为3期：
　　Ⅰ期：肿瘤位于原位无转移；
　　Ⅱ期：肿瘤周围淋巴结有转移；
　　Ⅲ期：伴远处转移。

　　根据肿瘤浸润深度，Breslow将其分为5级：
　　Ⅰ级：从上皮表面到肿瘤浸润肠壁的最深点的厚度＜0.76mm；
　　Ⅱ级0.76～1.50mm；
　　Ⅲ级：1.51～2.25mm；
　　Ⅳ级：2.26～3.00mm；
　　Ⅴ级：＞3.00mm。
　　Stearns和Quin亦综合了大量病例，指出肿瘤厚度＞1.7mm或2mm以上者，肿瘤多数已转移；无1例5年存活者，85%在2年内死亡。

　　根据临床与组织学特点，将肛管及肛周恶性黑色瘤分为三型：
　　①恶性雀斑（Leutigo malignant）：又叫赫金森黑色素斑，常见于老年，病灶扁平呈棕褐色至黑色。起初为色素不均斑，不隆起，边缘不规则，病变逐渐可扩大至数厘米，发展较缓，局部损害可存10～15年方发生侵袭性，预后较好。
　　②派杰样恶性黑色素瘤（Pageloid melanoma）：又叫表浅播散恶性恶性黑色素瘤。此型最为常见，以中年多见，任何部位都可发生，病灶表面隆起不平，呈棕褐色至深棕色或黑色，混有灰白色，病灶直径很少超过2.5cm，以浸润生长为其特征，常在1～2年后出来浸润、结节、溃疡或出血。浸润的细胞大而圆，胞质亮，似派杰细胞，预后不良。
　　③结节性恶性黑色素瘤（nodular malignant melanoma）：肿瘤呈结节状突起，表面光滑，呈深黑色，生长快，常有溃疡形成，镜下细胞分化差，瘤细胞除向平面生长外，并向下浸润，所以此型恶性程度最高，转移早，预后极差。

　　血行转移是主要转移方式，多向远隔部位器转移。如国内72例综合资料中，确诊时发现转移者46例，占63.9%，其中肝10例，脾6例，腹内淋巴结23例，皮肤组织3例，脑1例，阴道侵袭3例。

　　临床表现

　　本病的临床特点是：
　　①脱垂症状：肛门部有黑色肿块脱垂，早期较小，可自行回纳，似血栓性痔或嵌顿痔，逐渐增大，约核桃大小，常需用手托回。
　　②便血：因肿瘤位置较低、易受粪便磨擦或外伤致出血，多为鲜血，或有黑色溢液，味恶性臭。
　　③肛管直肠刺激症状：由于肿瘤多向直肠壶腹内突出，刺激直肠壁的感受器，患者常觉肛门部坠胀不适，大使习惯改变，便秘与腹泻交替出现，若肿瘤侵犯肛管括约肌，则有剧痛。
　　④局部可见突起型肿块，一般3～6cm(1～15cm)，外形似蕈伞，有短而宽的蒂，或呈结节状，似莱花。大部呈紫黑色或褐黑色。

　　诊断

　　类ARM少见，临床常易忽视，此外又缺乏特征特殊症状，常易误诊为脱垂性痔、血栓性外痔、息肉出血坏死及直肠癌。无色素性的恶性黑色素瘤虽少见，但误诊的可能性更多。

　　㈠直肠指诊和内镜检查：对临床上出现便血、大使习惯改变、肛门不适或肿物脱垂者，应高度重视，认真检查。由于本病70%～90%位齿状线和肛管，50%～70%含有色素，所以直肠指诊和直肠镜检查是相当重要的，对临床疑诊为恶性黑色素瘤者，病理检查切忌行单独肿瘤咬检，而应行肿瘤切除病检，否则易造成医源性肿瘤扩散。

　　㈡多巴和酪氨酸酶反应：由于部分ARM细胞浆不含色素颗粒，因此，对肛管区肿瘤组织学检查时，应尽可能行Masson-Fonlana黑色素银染色法或多巴染色、酪氨酸酶反应，以免误诊。

　　㈢电镜或免疫组织化学染色：对非色素者，以上方法往往仍不能确诊，可用电镜超薄切片检查，在瘤细胞浆内可见到400～467.1nm(4000～4761Å)圆形或卵黑色素小体或色素前物质。还可以用S-100蛋白配合波形蛋白免疫组化染色，进行有效的鉴别。

　　治疗

　　本病以外科手术切除为主，辅以放疗、化疗和免疫学治疗的综合治疗措施。广泛转移和局部复旭本病死亡的主要原因。为了提高5年生存率，延长生存时间，对于临床Ⅰ期肿瘤（Ⅰ～Ⅱ级者）应行腹会阴联合直肠根治性切除术；临床Ⅱ期肿瘤（Ⅲ级者），在患者全身情况允许下力争行腹会阴联合直肠根治性切除。对于不能耐受腹会阴联合直肠（肛门）根治性切除术或已失去手术根治机会的病例（临床Ⅲ期，肿瘤Ⅳ～Ⅴ级），可施行肿瘤姑息性切除术。对术前、术中明确的孤立性远处转移灶者，如患者条件允许也应力争手术姑息切除，术后给予化疗、免疫治疗等综合措施。

　　对全身恶液质严重，有其他系统严重并发病或肿瘤广泛转移、不能接受任何形式手术治疗的患者，可选用化学或其他治疗。同时，对手术治疗者，也应酌情给予保驾化疗，常用的化疗药物有DTIC、VCR、不已亚硝脲（Me-CCNU）卡氮芥（BCNU）、更生霉素（DACT）、羟基脲（Hu）等。常用的联合化疗方案为：①BOLD方案：VCB DTI200mg/(m 2 ·d)，静注，第1～5天；CCNU800mg/m 2 ，口服，第1天；VCR1mg/m 2 ，静注，第1、5天；BLM第1个疗程7.5mg，以后的疗程15mg静滴，第1、4天，每6周重复。②BELD方案：上述方案将VCR改为VDS3mg/m 2 静注第1、5天，即为BELD方案。③CDV和BDV方案〔CCNU（BCNU）+DTIC+VCR〕：CCU80～120mg每6周口服1次，或BCNU每次/25mg静注，每3周1次；DTIC200mg/d静注，每3周连用5天。每6周重复，有效率55%。

　　在化疗间歇期，还可应用生物调节剂治疗等。近年来，发现黑色素瘤中有甾体受体，临床已试用乙烯雌酚。三苯氧胺（TAM）和乙酸羟甲孕酮（MPA）治疗黑色素瘤。

　　黑色素瘤放射拒抗肿瘤，尤其是腹腔内转移灶效果更差，在某些病例可试用。

　　预后

　　肛管肛周恶性黑色素瘤预后极差，在肿瘤厚度＞1.7mm者几乎全部有转移，5年生存率为0.85%2年内死亡。尤其是腹腔内脏转移者，即便转移灶能被切除，平均生存期也仅8个月。国内综合资料的72例，有随访资料47例，除2例分别存活8年和6年外，其余45例均在37个月内死亡。山东省肿瘤防治研究院的1例，无1例生存达3年。影响预后的主要因素为肿瘤侵犯深度。若肿瘤深度超过 1.7mm以上，无1例生存5年，85%在两年内死亡。